8月31日，為期6天的2022年中國(guó)國(guó)際服務(wù)貿(mào)易交易會(huì)(服貿(mào)會(huì))拉開帷幕，這是我國(guó)服務(wù)業(yè)對(duì)外開放的重要窗口。繼2021年首次設(shè)立健康衛(wèi)生服務(wù)專題后，今年健康衛(wèi)生服務(wù)專題將以“融創(chuàng)發(fā)展，共享健康”為主題，繼續(xù)亮相服貿(mào)會(huì)，重點(diǎn)展現(xiàn)公共衛(wèi)生防疫、醫(yī)藥創(chuàng)新等成果，一批中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)將攜重磅產(chǎn)品亮相服貿(mào)會(huì)。

近10年來，在國(guó)家政策的鼓勵(lì)與推動(dòng)之下，中國(guó)藥企從仿制到創(chuàng)新加速轉(zhuǎn)型，尤其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，本土創(chuàng)新藥企掀起了“出海潮”，雖然艱難，但不乏成功者，中國(guó)“集團(tuán)軍”已成為全球新藥研發(fā)版圖上的新生力量。

政策倒逼，“出海”提速

近年來，我國(guó)創(chuàng)新藥“出海”提速，數(shù)十項(xiàng)中國(guó)原研的創(chuàng)新藥在美國(guó)、歐洲提交上市申請(qǐng)。如今年4月6日，百濟(jì)神州宣布，其PD-1單抗替雷麗珠單抗在歐洲遞交上市申請(qǐng)已獲歐洲藥品管理局受理。“出海”已成為近年來中國(guó)藥企發(fā)展中的一個(gè)關(guān)鍵詞。行業(yè)分析認(rèn)為，在疫情持續(xù)影響、行業(yè)變革與競(jìng)爭(zhēng)加劇的外部環(huán)境下，醫(yī)藥行業(yè)調(diào)整已步入深水期，海外市場(chǎng)成了創(chuàng)新藥企的必爭(zhēng)之地。

在創(chuàng)新藥政策鼓勵(lì)、集采政策倒逼，我國(guó)藥企的創(chuàng)新藥臨床研發(fā)開始快速推進(jìn)。GBI數(shù)據(jù)顯示，到2021年，我國(guó)新藥審批全面加速，共82種新分子首次在國(guó)內(nèi)上市，本土企業(yè)自研新藥占比達(dá)到35.8%，與進(jìn)口新藥齊平。但同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)帶來的“內(nèi)卷”，以及醫(yī)保談判不斷壓縮藥品的利潤(rùn)空間，讓中國(guó)創(chuàng)新藥企意識(shí)到，“出海”或許是良策，為生存而戰(zhàn)，亦為生存得更好。

繼一系列鼓勵(lì)新藥研發(fā)政策的出臺(tái)與落地后，為提高我國(guó)制藥水平，提升我國(guó)新藥研發(fā)能力，推動(dòng)中國(guó)藥企走出國(guó)門，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2017年加入ICH(國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì))，成為全球第8個(gè)ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員，實(shí)現(xiàn)從全球規(guī)則的執(zhí)行者向制定者的角色轉(zhuǎn)變，全面落地了全球通行的藥品研發(fā)與注冊(cè)技術(shù)要求。中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)指出，中國(guó)加入ICH促進(jìn)了中國(guó)藥物創(chuàng)新，推動(dòng)了我國(guó)藥品審評(píng)改革創(chuàng)新，藥企加快“出海”布局，中美雙報(bào)甚至中美歐三報(bào)，已經(jīng)成為了本土企業(yè)創(chuàng)新藥申報(bào)的新趨勢(shì)。

今年5月由畢馬威中國(guó)與GBI聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)藥企出海白皮書》指出，到2020年，中國(guó)創(chuàng)新藥已邁入“出海”爆發(fā)期，本土創(chuàng)新藥企正以“集團(tuán)軍”的方式駛向全球化“深海”，以License out形式“出海”的創(chuàng)新藥數(shù)量高達(dá)39款，本土藥企與海外藥企的跨境交易累計(jì)271起，五年內(nèi)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)300%。

借助License out成為中國(guó)創(chuàng)新藥企采用最多的“出海”方式。其中，一些創(chuàng)新藥已在國(guó)內(nèi)上市，通過海外授權(quán)方式走出了國(guó)門。2021年8月，榮昌生物宣布與Seagen公司就維迪西妥單抗的開發(fā)及商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家全球許可協(xié)議，這也是首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物的海外授權(quán)。根據(jù)協(xié)議，榮昌生物保留在大中華區(qū)以及日本、新加坡以外的亞洲其他國(guó)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物在此次交易中獲得的潛在收入總額將高達(dá)26億美元，刷新中國(guó)藥企單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

還有些創(chuàng)新藥尚未上市，便通過海外授權(quán)的形式“出海”，“買單者”中不乏諾華、艾伯維、羅氏、輝瑞等全球知名制藥企業(yè)。如今年5月，正在向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型的科倫藥業(yè)，就將其生物大分子腫瘤項(xiàng)目A授權(quán)給默沙東，進(jìn)行中國(guó)以外區(qū)域范圍內(nèi)的商業(yè)化開發(fā)，里程碑付款累計(jì)不超過13.63億美元，并按雙方約定的凈銷售額比例提成。這是科倫藥業(yè)迄今為止金額最大的一筆對(duì)外授權(quán)交易。

路途坎坷，成功很難

除了以License out形式借“船”出海的形式外，中國(guó)本土創(chuàng)新藥還以“海外上市”為目的自主“出海”，但路途坎坷，目前成功者寥寥。

2019年11月，百濟(jì)神州自主研發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑澤布替尼，獲美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)首個(gè)“出海”的本土研發(fā)全球新藥，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)新藥出海“零的突破”，也是我國(guó)首個(gè)獲得FDA授予四項(xiàng)特殊通道認(rèn)定、成功在美獲批上市并走向全球市場(chǎng)的抗腫瘤新藥。此次服貿(mào)會(huì)上，百濟(jì)神州將攜旗下16款商業(yè)化抗腫瘤商品亮相，其中包括三款公司自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，分別為澤布替尼、替雷麗珠單抗和帕米帕利。

今年2月底，金斯瑞子公司傳奇生物的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽在美獲批，成為首款成功“出海”的細(xì)胞治療產(chǎn)品，使業(yè)內(nèi)備受鼓舞。

但隨之而來的，是信達(dá)生物、和黃醫(yī)藥、君實(shí)生物在美上市相繼遇挫的消息。

今年3月，信達(dá)生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)未獲FDA批準(zhǔn)，建議補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)。信達(dá)生物表示，正與禮來評(píng)估信迪利單抗于美國(guó)的下一步行動(dòng)。

繼信達(dá)之后，至少有25家企業(yè)被要求提供額外臨床數(shù)據(jù)，其中就包括了和黃醫(yī)藥，其遭遇與信達(dá)生物相似。今年5月，和黃醫(yī)藥宣布，美國(guó)FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)發(fā)出完整回復(fù)函，認(rèn)為需要納入更多代表美國(guó)患者人群并符合當(dāng)前美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)來支持其在美國(guó)獲批。

另一個(gè)在美暫時(shí)遇挫的中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)品，是君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗。今年5月，君實(shí)生物收到了FDA關(guān)于特瑞普利單抗的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)完整回復(fù)信，對(duì)于特瑞普利單抗鼻咽癌適應(yīng)癥的BLA，要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)生物表示，該變更較容易完成，公司計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前重新提交該BLA。

《中國(guó)藥企出海白皮書》分析認(rèn)為，從部分本土藥企美國(guó)上市申請(qǐng)的遇挫經(jīng)歷來看，對(duì)FDA等海外藥監(jiān)部門的法規(guī)認(rèn)知不足是受阻原因之一。除此之外，不同國(guó)家的市場(chǎng)環(huán)境對(duì)該藥品的迫切度是怎樣的，市場(chǎng)上是否已有類似的產(chǎn)品，準(zhǔn)入環(huán)境和難度如何等，也都應(yīng)在立項(xiàng)時(shí)就心中有數(shù)。產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)也需要具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，資本和企業(yè)都不能急功近利，應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)科研和投入，新機(jī)制和新靶點(diǎn)的開放倒逼創(chuàng)新藥企避開同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，加強(qiáng)“first-in-class”創(chuàng)新藥的研發(fā)，加強(qiáng)國(guó)際合作避開擁擠賽道，注重未滿足重要品種研發(fā)。

修煉內(nèi)功，迎接“硬仗”

“創(chuàng)新主要是以價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新研發(fā)，更多強(qiáng)調(diào)差異化，強(qiáng)調(diào)真正的創(chuàng)新，強(qiáng)調(diào)重磅單品，這是創(chuàng)新的內(nèi)涵。”復(fù)星醫(yī)藥董事長(zhǎng)吳以芳表示，中國(guó)藥企應(yīng)該有高質(zhì)量的、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新，未來應(yīng)該做的是first-in-class、best-in-class的創(chuàng)新藥。不管未來如何，中國(guó)藥企出海一定會(huì)越走越順。海外法規(guī)對(duì)創(chuàng)新藥的門檻會(huì)持續(xù)提高，在創(chuàng)新藥研發(fā)過程中，要貫徹以患者為中心的理念，在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、臨床研究上要更加科學(xué)。

在8月30日舉行的2022年中期業(yè)績(jī)媒體溝通會(huì)上，吳以芳表示，國(guó)際化的內(nèi)涵要更多強(qiáng)調(diào)戰(zhàn)略能力的本地化，近幾年復(fù)星醫(yī)藥正在通過積極的國(guó)際化布局，在很多國(guó)際戰(zhàn)略市場(chǎng)如美國(guó)、歐洲、日本、印度、非洲等打下一定基礎(chǔ)，下一步將把研發(fā)、注冊(cè)、商業(yè)化甚至制造能力本地化，進(jìn)一步提升集團(tuán)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

目前，百濟(jì)神州已構(gòu)建起具備差異化的全產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈運(yùn)營(yíng)能力，全球業(yè)務(wù)足跡遍及五大洲，覆蓋中國(guó)、美國(guó)、歐盟、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，實(shí)現(xiàn)全球范圍內(nèi)自主研發(fā)、臨床、生產(chǎn)和商業(yè)化能力。百濟(jì)神州回復(fù)新京報(bào)記者稱，創(chuàng)新藥出海的根本目的在于為世界各地的患者帶來創(chuàng)新、差異化的治療方案。因此，創(chuàng)新藥企“出海”需要充分考慮公司自身的資源稟賦，具備差異化和獨(dú)特性的藥物、前瞻性的全球研發(fā)策略與布局、經(jīng)驗(yàn)豐富和執(zhí)行力強(qiáng)大的全球人才團(tuán)隊(duì)。

開展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)已成為創(chuàng)新藥“出海”過程中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)和必經(jīng)之路，百濟(jì)神州表示，對(duì)于許多創(chuàng)新藥企業(yè)而言，開展全球試驗(yàn)，特別是全球性臨床3期試驗(yàn)仍是一項(xiàng)很大的挑戰(zhàn)，這個(gè)過程不僅需要更高的成本投入，更要求團(tuán)隊(duì)對(duì)各地臨床實(shí)踐有充分了解，能夠符合不同國(guó)家的診療現(xiàn)狀和倫理要求，以及與不同藥監(jiān)機(jī)構(gòu)之間開展密切的溝通和國(guó)際協(xié)作?？紤]到各國(guó)法規(guī)的特殊要求，全球化策略制定和團(tuán)隊(duì)建設(shè)也非常重要。

中國(guó)創(chuàng)新藥的國(guó)際化將成為未來十年相當(dāng)重要的主題，只有中國(guó)藥企自身具備真正的創(chuàng)新研發(fā)能力時(shí)，才有底氣去迎接這場(chǎng)“出海”硬仗。

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