肺癌發(fā)病率及死亡率在全球一直呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。而在所有類(lèi)型肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌發(fā)病總數(shù)的比例約為85%【1】。與小細(xì)胞肺癌相比，NSCLC（尤其是含有EGFR,ALK,RET等驅(qū)動(dòng)基因的亞型）對(duì)化療相對(duì)不敏感。ALK陽(yáng)性NSCLC發(fā)病率在年輕人及非吸煙人群中特別高【2】。2016-2020年我國(guó)NSCLC藥物市場(chǎng)規(guī)模從168億元增長(zhǎng)至423億元，2016-2020年復(fù)合年均增長(zhǎng)率（CAGR）為25.9%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)的ALK抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到人民幣30億元，2016-2020年CAGR為67.2%。

隨著ALK抑制劑藥物在臨床中的大量應(yīng)用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種對(duì)ALK抑制劑耐藥的激酶突變體，例如L1196M、G1202R、G1269A、F1174X、G1275Q等。

(資料圖片)

SY-3505（也稱(chēng)CT-3505）是首藥控股（北京）股份有限公司完全自主研發(fā)的一款第三代ALK激酶抑制劑，是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床研究的國(guó)產(chǎn)三代ALK抑制劑。

目前，由首藥控股（北京）股份有限公司申辦的“CT-3505膠囊治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的I/II期臨床試驗(yàn)（CT-3505-I-01）”在全國(guó)多中心開(kāi)展，獲得良好的效果。

以下為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科二病區(qū)李醒亞主任團(tuán)隊(duì)相關(guān)臨床研究病例分析：

患者T，女，50歲。2015年9月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右肺占位，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，病理提示右肺腺癌。PET-CT (2015-09-30)示：1.右肺中葉內(nèi)側(cè)段不規(guī)則軟組織腫塊影，代謝活躍，符合肺癌表現(xiàn)。2.右肺多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)影，部分代謝增高，考慮右肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。3.縱膈6區(qū)及右肺門(mén)軟組織結(jié)節(jié)影，代謝增高，考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。4.右肺胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)影，代謝增高，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移。EML4-ALK融合陽(yáng)性。因經(jīng)濟(jì)原因，口服中藥治療。2016年10月逐漸出現(xiàn)胸悶癥狀，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行胸腔積液引流。于2017年1月開(kāi)始服用仿版二代ALK-TKI，期間未規(guī)律復(fù)查。2019年6月開(kāi)始出現(xiàn)頭痛、下肢無(wú)力，2019年9月頭部MRI顯示腦部多發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)行腦部放射治療，神經(jīng)癥狀完全緩解，繼續(xù)口服靶向藥物。

2020年12月，患者肺部疾病進(jìn)展，經(jīng)評(píng)估符合三代ALK抑制劑CT-3505膠囊的新藥臨床試驗(yàn)入組條件，于2021年2月19日開(kāi)始口服CT-3505膠囊，給藥劑量為300mg口服，每日一次。

服藥35天后復(fù)查，腦部疾病放療后改變，未見(jiàn)明顯變化；肺部病灶接近完全緩解，并持續(xù)緩解至最近1次影像學(xué)評(píng)估。

截至目前，患者已接受CT-3505膠囊治療超過(guò)22月，腫瘤療效評(píng)估持續(xù)緩解，期間僅出現(xiàn)1級(jí)高膽固醇血癥、2級(jí)肌酸磷酸激酶增高和1級(jí)低鈉血癥，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)，安全性良好，仍在持續(xù)治療過(guò)程中，療效和安全性得到患者和家屬認(rèn)可。

以下為CT-3505膠囊治療基線（2021-02-04）及治療過(guò)程中及最后1次隨訪肺部病灶部分影像資料：

患者W，男，49歲。2021年02月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查左肺穿刺活檢示腺鱗癌，結(jié)合CT診斷為左肺腺鱗癌縱膈雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)、肝臟轉(zhuǎn)移。NGS提示為：ALK突變。

2021年3月開(kāi)始服用克唑替尼膠囊，因腦部病灶疾病進(jìn)展于2021年12月參加二代靶向藥臨床試驗(yàn)。2022年02月，因肺部病灶疾病進(jìn)展，患者就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，經(jīng)醫(yī)生評(píng)估符合三代ALK抑制劑CT-3505膠囊的新藥臨床試驗(yàn)入組條件，于2022年03月17日開(kāi)始口服CT-3505膠囊，給藥劑量為600mg口服，每日一次。

服藥4周期（28天/周期）后復(fù)查CT與MRI，靶病灶整體縮小30%，其中顱內(nèi)靶病灶縮小37%，達(dá)到部分緩解；服藥7周期（28天/周期）后復(fù)查CT與MRI，靶病灶整體縮小34%，其中顱內(nèi)靶病灶縮小44%，達(dá)到部分緩解。

截至目前，患者已累計(jì)接受CT-3505膠囊治療達(dá)9周期（28天/周期），腫瘤療效評(píng)估持續(xù)PR，期間僅出現(xiàn)1級(jí)血乳酸脫氫酶升高，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

以下為CT-3505膠囊治療前（2022-03-09）、治療4周期（2022-07-06）、治療7周期（2022-09-27）靶病灶部分影像資料：

SY-3505有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的第三代藥物，一旦上市可以解決目前國(guó)內(nèi)第二代ALK抑制劑耐藥后的臨床用藥需求。隨著臨床研究的不斷深入，SY-3505有望拓展至一線治療和術(shù)后輔助治療，造福更多的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。

參考文獻(xiàn)

【1】Travis W D , Brambilla E , Muller-Hermelink H K , et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 2004.

【2】Shaw AT, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol, 2009, 27(26): 4247-4253.

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